12. veljača 2022.

Medicina se iznova izmišlja s pomoću terapije mRNK-om

Okidačem promjena u liječenju i općenito medicini mnogi su prozvali fokusiranje na mRNK, odnosno glasničku ribonukleinsku kiselinu, molekulu koju su milijuni primili u cjepivima Pfizer-BioNTecha i Moderne protiv bolesti COVID-19. Molekule mRNK-a primjenjuju se već desetljećima u liječenju nekih bolesti, a sada su se znanstvenici usredotočili na pokuse kojima bi na temelju njih smislili lijekove protiv raka, HIV-a, autoimunih, kardiovaskularnih i inih bolesti, pa i postigli superimunost ljudi

Ideja o upotrebi glasničkog RNK-a (engl. mRNA) kao okidača koji tijelo potiče na samoliječenje postoji već desetljećima i neslužbeno se počela ostvarivati i prije pojave mRNK cjepiva protiv koronavirusa, ali tek joj je pandemija širom otvorila vrata medicinske znanosti, a uskoro će biti dostupni i lijekovi za liječenje teških bolesti. Naime, znanstvenici tvrde da budućnost lijekova i liječenja počiva na mRNK-u, glasničkoj ribonukleinskoj kiselini, molekuli koju su milijuni ljudi primili u cjepivima Pfizer-BioNTecha i Moderne. S pomoću te tehnologije u laboratorijima velikih farmaceutskih kompanija, ali i malih startupova, radi se na lijekovima protiv raka, HIV-a, tropskih, autoimunih, kardiovaskularnih i respiratornih bolesti te za snaženje imunosnoga sustava.

Eksplozija molekula

U tijeku su i klinička istraživanja više vrsta mRNK cjepiva i lijekova te se slijedom toga svijetom širi teorija zvana RNAissance, RNKsansa ili erenesansa, kako je taj trend nazvala Anna Blakney, molekularna biologinja i docentica na Sveučilištu British Columbia u Kanadi.

– Cijelo polje mRNK-a eksplodira i mijenja medicinu. Više nisu potrebni golemi biosigurni laboratoriji koji uzgajaju smrtonosne viruse u milijunima kokošjih jaja. Umjesto toga samo jedan laboratorij može sekvencirati proteine antigena i poslati ga e-poštom diljem svijeta. S tim informacijama laboratorij bi mogao napraviti milijun doza mRNK-a u jednoj epruveti od sto mililitara – izjavila je Blakney.

Glasnička ribonukleinska kiselina, mRNK, jednolančana je molekula koja prenosi genski kôd od DNK-a do mjesta za stvaranje proteina stanice. Bez mRNK-a genski kôd ne bi koristio, proteini se ne bi stvarali i tijelo ne bi funkcioniralo. Ako je DNK bankovna kartica, onda je mRNK njezin čitač, tvrde znanstvenici. Kad se virus nađe u stanicama, oslobađa vlastiti RNK potičući ih da izbace kopije virusa u obliku virusnih proteina koje ugrožavaju imunosni sustav. Tako je dobiveno mRNK cjepivo. Njegova je prednost u tome što nije potrebno ubrizgavati antigene kao kod klasičnih cjepiva. Umjesto njega upotrebljava se genski slijed ili kôd antigena preveden u mRNK.

U slučaju mRNK lijekova dizajniran je sintetički mRNK koji kodira određeni protein začahuren u nanolipidnoj čestici koja nakon što se ubrizga u stanični stroj proizvodi protein koji pretvara tijelo u proizvođača lijekova.

Treniranje imunosnog sustava

Iako se u posljednje vrijeme mnogo govori o potencijalu terapije mRNK-om, zasad samo nekoliko tvrtki uspješno radi na tome. Tek treba istražiti što se može očekivati i koliko će se uspjeti u pokretanju imunosne reakcije, primjerice u izravnoj ekspresiji metaboličkih enzima, proizvodnji hormona ili bilo kojega drugog proteina. Također, zbog molekularne varijabilnosti i genske nestabilnosti većina lijekova protiv raka možda će morati biti personalizirana, što znači proizvodnju u ograničenim količinama.

– Stanice raka često imaju površinske markere koje nemaju ostale stanice u tijelu. Imunosni sustav može se istrenirati da prepozna i ubije te stanice, baš kao što se može trenirati da prepozna i ubije virus. To je ista ideja, samo treba shvatiti koji su proteini na površini tumorskih stanica i upotrebljavati to kao cjepivo – objasnila je Blakney.

Zamah istraživanja

Prema procjenama stručnjaka, očekuje se da će tržište mRNK-a (izuzev tržišta mRNK cjepiva protiv bolesti COVID-19) znatno rasti i da će njegova vrijednost do 2025. dosegnuti pet milijardi dolara. Stoga na tehnologiji mRNK-a već rade i startupovi iz SAD-a i Europe u koje su investitori dosad uložili oko 4,6 milijardi dolara. Budući da se potencijal upotrebe mRNK u izazivanju imunosnog odgovora smatra iznimno zanimljivom opcijom u liječenju raka, najviše trenutačnih istraživačkih projekata usmjeren je na to područje; ponajviše je riječ o ispitivanjima personaliziranih lijekova. Osim toga, mRNK upotrebljava se i za istraživanje lijekova za ostale bolesti, ali s drugim mehanizmima djelovanja, uključujući proizvodnju hormona ili citokina (antitijela) vezanu uz metaboličke, kardiovaskularne i respiratorne bolesti. Istražuju se i cjepiva i lijekovi za cističnu fibrozu i multiplu sklerozu, mRNK cjepivo za HIV, tropske bolesti… Primjerice, trenutačno postoji i pet kliničkih ispitivanja mRNK cjepiva protiv gripe tipa A.

Zdravlje za sve i svakoga

Primjerice, njemački startup Ethris s AstraZenecom razvija mRNK lijekove za teške plućne bolesti i astmu, a tvorac cjepiva protiv koronavirusa BioNTech trenutačno na dvjesto pacijenata u SAD-u, Njemačkoj, Španjolskoj i Belgiji testira individualizirano mRNK cjepivo protiv raka BNT122. Kliničko ispitivanje procijenit će učinkovitost i sigurnost cjepiva u kolorektalnih bolesnika koji su operirali tumor i obavili kemoterapiju. Riječ je o individualiziranoj neoantigenskoj specifičnoj imunoterapiji (iNeST) koja sadržava nemodificirani, farmakološki optimirani mRNK koji kodira do dvadeset neoantigena proteina raka različitih od onih koje proizvode zdrave stanice, ali imunosni ih sustav prepoznaje. Tvrtka Moderna, koja u svojem portfelju mRNK-a ima niz istraživanja cjepiva protiv zaraznih bolesti, u drugoj je fazi ispitivanja cjepiva protiv tropskih virusa zika i chikungunya, kao i personaliziranog cjepiva protiv raka (mRNK-4157).

– Ponosan sam na napredak Modernina istraživačkog tima. Vjerujemo da naša platforma mRNK-a može riješiti najveće svjetske zdravstvene izazove, od bolesti koje pogađaju milijune ljudi do onih vrlo rijetkih koje pogađaju desetke njih, i razviti lijekove personalizirane za svakog pacijenta – izjavio je Modernin glavni izvršni direktor Stéphane Bancel.

Cjepiva vs. lijekovi

No velika je razlika između cjepiva i mRNK terapeutike u tome što cjepiva zahtijevaju samo jednu dozu ili nekoliko njih. Nakon što je imunosni sustav osposobljen za obranu od prijetnje, protein proizveden od mRNK-a degradira i ne treba dopunu. Ipak, znanstvenici vjeruju i u velik uspjeh mRNK lijekova jer su klinička ispitivanja dala izvrsne rezultate.

– U kliničkim ispitivanjima dosad su napredovali​ mRNK lijekovi čiji učinak nadmašuje onaj ostalih lijekova – izjavio je James Dahlman, američki biomedicinski inženjer na Georgia Institute of Technologyju.

To vrijedi i za terapije koje se koriste mRNK-om za kodiranje proteina kao što je Cas9, enzim koji može rezati genom kako bi napravio trajne izmjene. Tvrtka Intellia Therapeutics unaprjeđuje jednu takvu terapiju temeljenu na mRNK-u za nasljednu bolest transtiretinsku amiloidozu. Tako nakon gotovo pola stoljeća od teorijskog otkrića manipulacije genskim materijalom tehnologija mRNK-a doživljava renesansu. Teoriju koja stoji iza mRNK cjepiva osmislili su Katalin Karikó i Drew Weissman, znanstvenici sa Sveučilišta Pennsylvania koji su 2021. dobili Lasker Award, najveću američku nagradu za biomedicinska istraživanja. Karikó je mađarska biokemičarka koja je 1976. doktorirala na genskim terapijama i otišla u Ameriku u kojoj već desetljećima proučava mRNK. S Weissmanom je došla do ključnog otkrića da izmjena dijela koda mRNK-a pomaže sintetičkom mRNK-u prevariti urođenu imunosnu obranu stanice. Još devedesetih godina prošloga stoljeća pokušala je razviti mRNK lijekove, ali tada je to bilo previše inovativno i nitko nije htio finacirati njezina istraživanja. No na temelju rezultata tih istraživanja BioNTech i Moderna razvili su cjepivo protiv koronavirusne bolesti koje im je prošle i ove godine donijelo milijarde dolara.

Zvijezda ili supernova

Potaknut velikim napretkom znanosti, tehnologije i medicine, uspon terapije mRNK-om koja cilja na genski ustroj tijela – zamjenu gena, korekciju ili modulaciju – temeljito mijenja pristup liječenju. Potreba za personaliziranim lijekovima, specifični zahtjevi u formulaciji proizvoda te dopuni i doradi trenutačno stvaraju infrastrukturne izazove za farmaceutsku industriju, ali platforme mRNK-a imaju moć otključati nekoliko terapijskih strategija s velikim potencijalom. U odnosu na tradicionalne pristupe takva terapija može ponuditi brzi razvoj, proizvodnju i rast. No ta će nova tehnologija tek morati dokazati snagu, bilo u skalabilnim terapijama spremnima za liječenje bilo u visokopersonaliziranim nišnim lijekovima. Znanstvenici vjeruju, iako je još prerano govoriti o tome, da će tehnologija mRNK-a postati nova zvijezda farmaceutske industrije i dodatno potaknuti rast njezinih prihoda.